Alterações mínimas no gene RBM20 afetaram de maneiras distintas o controle do cálcio nas células cardíacas
Uma mudança em apenas um aminoácido pode determinar manifestações muito diferentes de uma doença cardíaca hereditária. A descoberta foi realizada por pesquisadores das universidades de Würzburg, Heidelberg e Göttingen, na Alemanha, ao investigarem mutações no gene RBM20.
O gene contém as instruções para a produção da proteína RBM20, responsável pela regulação de diferentes processos nas células do músculo cardíaco. Alterações nessa proteína estão relacionadas a cardiomiopatias, doenças que comprometem a estrutura e a capacidade de bombeamento do coração.
Os pesquisadores acompanharam duas famílias. Em uma delas, os integrantes apresentavam cardiomiopatia dilatada, condição em que as câmaras cardíacas aumentam e o coração perde força para bombear o sangue. Na outra, havia cardiomiopatia não compactada do ventrículo esquerdo, caracterizada por um músculo cardíaco com aspecto trabeculado ou esponjoso.
Nas duas famílias, a alteração genética atingia o mesmo ponto da proteína RBM20. A diferença estava no aminoácido substituto: em um grupo, a arginina foi trocada por triptofano; no outro, por leucina.
Mutações afetam o cálcio de formas diferentes
O cálcio é essencial para que as células cardíacas se contraiam e relaxem de forma coordenada. O estudo mostrou que as duas mutações prejudicavam esse mecanismo por caminhos diferentes.
Nas células associadas à cardiomiopatia não compactada, o ciclo do cálcio estava excessivamente ativado, provocando elevado consumo energético. Já nas células relacionadas à cardiomiopatia dilatada, havia escape de cálcio dos compartimentos internos responsáveis por armazená-lo.
Para confirmar que as mutações provocavam essas diferenças, os cientistas produziram células-tronco pluripotentes induzidas a partir de amostras de sangue e pele dos pacientes. Em laboratório, elas foram transformadas em células musculares cardíacas capazes de bater.
Também foram criados organoides e pequenos tecidos cardíacos artificiais. Com a técnica de edição genética CRISPR-Cas9, os pesquisadores corrigiram as mutações e posteriormente inseriram diferentes variantes nas células, confirmando a relação causal.
Descoberta abre caminho para terapias personalizadas
A equipe identificou possíveis alvos moleculares para tratamentos direcionados ao tipo de mutação de cada paciente. Em testes laboratoriais, o verapamil, medicamento que interfere na entrada e na ação do cálcio, melhorou parcialmente a capacidade contrátil das células afetadas.
Isso não significa que o medicamento já possa ser utilizado especificamente para essas cardiomiopatias. Os resultados foram obtidos em células e tecidos artificiais, e novos estudos serão necessários antes de qualquer aplicação clínica.
A pesquisa reforça a importância da avaliação genética nas cardiomiopatias hereditárias. No futuro, conhecer a mutação exata poderá ajudar não apenas no diagnóstico e no rastreamento familiar, mas também na escolha de tratamentos individualizados. Confira a publicação divulgada pelo Medical Xpress.
